Les traitements antirejet

Parallèlement aux progrès incontestables de la chirurgie, l’amélioration du pronostic des greffes est aussi largement due à la découverte et au développement de médicaments qui permettent de prévenir le rejet.

Une des principales limitations des greffes est le rejet aigu du greffon. Ce rejet est dû au fait que l’organisme et son système immunitaire ne reconnaissent pas le tissu ou l’organe greffé comme leur appartenant. Ils le considèrent comme étranger et vont le traiter comme un « ennemi ». Le corps va donc réagir contre cet intrus comme il le ferait face à une bactérie, un virus ou un champignon.

Un certain nombre de réactions immunitaires vont se mettre en place et aboutir à la mort (nécrose) du greffon.

Limiter la réaction immunitaire

Les traitements anti-rejet à la base de toute greffeAprès une greffe, la prévention du rejet passe donc toujours par une inhibition ou au moins une réduction des réactions immunitaires. Pour ce faire, les médecins disposent aujourd’hui de plusieurs molécules. Ces médicaments vont agir à différents niveaux des réactions immunitaires pour en limiter l’expansion et l’ardeur. Ce sont les immunosuppresseurs.

Les premiers médicaments utilisés pour réduire les réactions immunitaires furent les corticoïdes et l’azathioprine, souvent utilisés en association. Bien connus de tous, les corticoïdes sont des anti-inflammatoires très puissants mais aussi des immunosuppresseurs. Malheureusement, leur emploi au long cours entraîne des effets secondaires qui en limitent l’usage même si leur association à l’azathioprine a permis la réduction de leur posologie tout en maintenant leur efficacité.

Années 80, La ciclosporine : une substance miracle

La ciclosporine A (SANDIMMUN ©) commence à être utilisée pour la prévention du rejet de greffe rénale et s’impose comme l’immunosuppresseur de référence, en association avec les corticoïdes et ou l’azathioprine (IMUREL ©). En effet, cette substance extraite d’un champignon microscopique permet aussi de réduire encore la posologie de corticoïdes. Elle est également plus efficace permettant des survies du greffon et du patient jamais atteintes. Bien sûr, la ciclosporine A est un médicament présentant des effets secondaires, notamment pour le rein.

Cette toxicité est aujourd’hui mieux contrôlée grâce à une diminution des doses et un meilleur suivi par un dosage sanguin 2 heures après la prise du médicament (C2). Cette molécule peut avoir tendance à augmenter la pression artérielle et à favoriser la pousse des poils (hirsutisme).

Années 90, L’immunosuppression s’enrichit.

Dans le courant des années 90, le tacrolimus (PROGRAF ©) est commercialisé et devient une alternative à la ciclosporine A dont la présentation se modifie avec une forme mieux absorbée : NEORAL ©. Puis l’acide mycophénolique (CELLCEPT © puis une forme gastro-protégée : MYFORTIC ©) est également mis à disposition des médecins et se destine à rendre l’immunosuppression plus efficace. L’association de plusieurs de ces médicaments a permis d’adapter le traitement anti-rejet en fonction de chaque profil de patients et d’allonger la survie du greffon.

Fin des années 90, de nouveaux anticorps monoclonaux le basiliximab (SIMULECT) et le daclizumab (ZENAPAX) sont commercialisés et viennent compléter la gamme des immunosuppresseurs en permettant une immunosuppression plus intense dans les premiers jours suivant la greffe.

Années 2000, De nouvelles voies de traitement .

Des inhibiteurs du signal de prolifération apparaissent avec le sirolimus (RAPAMUNE ©) et leur place se précise peu à peu. Aujourd’hui, l’éverolimus (CERTICAN ©) sur le point d’être commercialisé parait apporter un bénéfice majeur en transplantation cardiaque*.

. et la recherche continue !

Actuellement, plusieurs laboratoires pharmaceutiques s’emploient à rechercher de nouvelles molécules. Ces molécules en développement sont encore plus spécifiques, neutralisant de nouvelles cibles impliquées dans le mécanisme de défense immunitaire. Leur mode d’action les rend toujours efficace mais moins toxiques.

Au final, la complexité du système immunitaire humain nécessite que les laboratoires continuent à rechercher de nouvelles voies thérapeutiques permettant d’obtenir une excellente balance entre efficacité et tolérance pour une meilleure survie et qualité de vie des patients.

François Resplandy  DOCTISSIMO

* Eisen HJ et al. Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac-transplant recipients. N Engl J Med. (2003) 349(9) : 847-58

Les remarquables progrès des greffes de sang et de moelle

Cinquante ans après la première greffe du Pr Mathé


« Peu de disciplines scientifiques et médicales ont connu au cours des cinquante dernières années autant de bouleversements et de progrès dans le domaine de la recherche fondamentale et des nouvelles thérapeutiques que l’hématologie » (que les greffes de sang et de moelle), souligne le Pr Norbert-Claude Gorin, président du 37e congrès annuel de l’European Group for Blood and Marrow Tranplantation (EBMT) et responsable médical du pôle oncologie-hématologie-médecine nucléaire de l’hôpital Saint-Antoine à l’Assistance publique – Hôpitaux de Paris.

CINQUANTE-DEUX ans après la première greffe de moelle réalisée par le Pr Georges Mathé, l’activité de la greffe connaît une croissance extraordinaire en France (doublement ces cinq dernières années) et dans le monde entier.

Les avancées techniques sont telles que, aujourd’hui, tout patient atteint d’une hémopathie maligne peut, jusqu’à 70 ans, à quelques exceptions près, bénéficier d’une transplantation de cellules souches hématopoïétiques provenant d’un donneur familial (frère, soeur, voire parents), d’un donneur volontaire non apparenté inscrit sur l’un des registres internationaux (14 millions de volontaires actuellement), d’un sang de cordon (60 000 unités stockées dans le monde) ou d’une autogreffe. Les malades à un moment bien choisi de l’évolution de la maladie peuvent donner eux-mêmes des cellules souches qui seront congelées dans un premier temps et leur seront réinjectées ultérieurement après des chimiothérapies lourdes.

Des préparations considérablement allégées.

Dans le domaine clinique, des progrès immenses ont été réalisés en matière de techniques de conditionnement, c’est-à-dire de préparation avant l’injection du greffon. Les préparations se sont considérablement allégées et sont devenues beaucoup moins toxiques. Ainsi, les greffes de cellules souches sont de plus en plus souvent proposées à des patients âgés ou à des patients fragiles, qui étaient exclus jusqu’à il y a une dizaine d’années car ne pouvant tolérer des traitements intensifs ou des chimiothérapies trop lourdes. « Ces greffes dites à intensité ou à toxicité réduite font appel à des traitements plus ciblés et moins intensifs de chimiothérapie et/ou de radiothérapie », explique le Pr Mohamad Mohty, chef du service de greffe de moelle osseuse du CHU Hôtel-Dieu de Nantes.

Au cours de ce 37e congrès de l’EBMT, plusieurs communications portent également sur la prévention et le traitement de la réaction du greffon contre l’hôte (complication la plus redoutée des allogreffes) par l’emploi de nouvelles approches visant à atténuer le conflit immunitaire entre le donneur et le receveur.

Les cellules souches mésenchymateuses.

Dans le domaine de la recherche, les nouveaux développements de thérapies cellulaires et une lignée d’autres cellules souches, les cellules souches mésenchymateuses génèrent beaucoup d’attention au sein de la communauté scientifique. Ces cellules présentes dans le tissu adipeux abdominal et le placenta peuvent être mises en expansion plusieurs millions de fois et être ensuite réinjectées.

Enfin, les développements les plus récents concernent la recherche sur les cellules souches pluripotentes induites (CPSi) ou IPS (induced pluripotent stem cells) qui, dans un futur proche, pourraient apporter de nouvelles sources de greffe. Ces cellules permettront peut-être un jour de traiter les maladies neurologiques dégénératives, les maladies auto-immunes voire de greffer en autologue à partir de greffons hémato?poïétiques obtenus en laboratoire à partir de fibroblastes cutanés sains du malade lui-même, pour traiter des leucémies aiguës, des aplasies médullaires…

› Dr MICHELINE FOURCADE

Conférence de presse présidée par le Pr Norbert-Claude Gorin (Paris) et le Pr Alejandro Madrigal, président de l’EBMT, directeur scientifique de l’institut de recherche Anthony Nolan (Londres).

Le Quotidien du Pharmacien du : 11/04/2011